Farmakoterapia prewencyjna jest obok zmiany stylu życia podstawową metodą prewencji chorób sercowo-naczyniowych (ChSN). Zmniejszenie o połowę umieralności z powodu choroby wieńcowej w Polsce między rokiem 1991 a 2005 było wynikiem zmniejszenia rozpowszechnienia czynników ryzyka (54%) oraz stosowanego leczenia (37%), głównie farmakologicznego. Zbliżone trendy obserwuje się w przypadku udaru mózgu.

Farmakoterapia prewencyjna polega na stosowaniu leków, które w ramach prewencji pierwotnej i/lub wtórnej zmniejszają ryzyko zachorowania na choroby układu krążenia i/lub zgonu z ich powodu. Do grupy tej należą leki:

• zwiększające przeżycie (zmniejszające ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny)
• leki przeciwpłytkowe
• statyny (omówione w wytycznych PFP dotyczących dyslipidemii)
• ß-adrenolityki
• inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)
• blokery receptora angiotensynowego (angiotensin receptor blockers, ARB)
• kwasy tłuszczowe omega-3
• zmniejszające ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych bez wpływu na przeżycie:
  • szczepienia przeciwko grypie (omówione w wytycznych PFP dotyczących tzw. nowych czynników i markerów ryzyka sercowo-naczyniowego)
  • iwabradyna.
• poprawiające jakość życia, ale nie wpływają na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych
  Do grupy tej należą m.in. azotany stosowane w stabilnej postaci choroby niedokrwiennej serca celem zniesienia objawów dławicowych, a także digoksyna.

Wskazania:

• w prewencji pierwotnej - ASA zmniejsza ryzyko zawału serca u mężczyzn (o 32%) i udaru mózgu u kobiet (o 17%), nie wpływa jednak na ryzyko zgonu. Jego przewlekłe stosowanie zwiększa ryzyko krwawień (w tym stwarzających zagrożenie życia krwawień z przewodu pokarmowego lub śródczaszkowych).
W związku z tym nie zaleca się rutynowego stosowania ASA w prewencji pierwotnej.


• w prewencji wtórnej - u osób z jawną chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycy, a także u chorych z migotaniem przedsionków stosowanie ASA zmniejsza ryzyko zgonu o 15%. Zaleca się stosowanie ASA w prewencji wtórnej ChSN, o ile nie ma przeciwwskazań:
• w jednorazowej dawce nasycającej 150-300 mg w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych lub w trakcie przezskórnej interwencji wieńcowej u pacjentów nie otrzymujących uprzednio ASA oraz 160–325mg w przebiegu udaru niedokrwiennego mózgu (w przypadku leczenia trombolitycznego udaru nie należy podawać ASA w pierwszej dobie);
• do końca życia w dawce 75-150mg u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz 50-325 mg/d u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu. W przypadku nadwrażliwości na ASA zaleca się klopidogrel w dawce 75 mg/d.
Przeciwwskazania:nadwrażliwość lub nietolerancja leku oraz aktywne krwawienie

Wskazania:

Najczęstsze stosowane połączenia leków przeciwpłytkowych: klopidogrel lub tikagrelor lub prasugrel w połączeniu z ASA.

W ostrym zawale serca dodanie klopidogrelu do ASA na czas hospitalizacji zmniejsza ryzyko zgonu (o 7%). Dodanie klopidogrelu do ASA na okres 3-12 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w 12-miesięcznej obserwacji (o 14%). Zastosowanie tikagreloru lub prasugrelu u pacjentów z zawałem serca leczonych pierwotną angioplastyką wieńcową powoduje dodatkowe zmniejszenie ryzyka zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych.

Zalecane dawki leków przeciwpłytkowych (inhibitorów P2Y12)

• klopidogrelb> – dawka nasycająca 600mg, podtrzymująca 75mg 1xdziennie
• prasugrelb> - dawka nasycająca 60mg, podtrzymująca 10mg 1xdziennie
• tikagrelorb> - dawka nasycająca 180mg, podtrzymująca 90mg 2x dziennie

Zaleca się stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów:

• z ostrym zespołem wieńcowym w dawce nasycającej, a następnie podtrzymującej przez 12 miesięcy (preferowane zastosowanie tikagreloru lub prasugrelu, a gdy nie są dostępne lub są przeciwwskazane – zastosowanie klopidogrelu);
• ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, leczonych angioplastyką tętnic wieńcowych z implantacją stentu - w dawce nasycającej, a następnie podtrzymującej - w przypadku stentu niepowlekanego lekiem przez 1 miesiąc, w przypadku stentu powlekanego lekiem przez 6 miesięcy (zalecane stosowanie klopidogrelu, a w przypadku zakrzepicy w stencie w trakcie leczenia klopidogrelem – prasugrelu lub tikagreloru)
• w udarze niedokrwiennym mózgu – w ostrym okresie stosuje się tylko ASA; w profilaktyce wtórnej monoterapię ASA lub klopidogrelem. Podwójna terapia powoduje wzrost ryzyka krwawień śródmózgowych i dlatego obecnie przewlekła skojarzona terapia przeciwpłytkowa klopidogrelem i ASA nie jest zalecana.

Przeciwwskazania: do stosowania inhibitorów P2Y12 stanowią: nadwrażliwość na lek, ciężkie uszkodzenie wątroby, czynne krwawienie, ponadto w przypadku klopidogrelu – świeży udar mózgu, prasugrelu – udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) w wywiadzie, tikagreloru - krwotok śródczaszkowy w wywiadzie oraz równoległe stosowanie inhibitorów enzymu CYP3A4.

Leki tej grupy przy przewlekłym stosowaniu po zawale serca zmniejszają ryzyko zgonu (o 23%). Bisoprolol, karwedilol oraz metoprolol (bursztynian) zmniejszają ryzyko zgonu u pacjentów z objawową niewydolnością serca wynikającą ze zmniejszonej czynności skurczowej lewej komory (FW <35-45%) (o 30%). Nebiwolol zmniejsza ryzyko zgonu lub hospitalizacji u pacjentów >70. rż. z niewydolnością serca (o 14%).

ß-adrenolityki stosowane łącznie z ACEI zmniejszają ryzyko zgonu u bezobjawowych pacjentów ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory o 25-30%.

Zaleca się stosowanie ß-adrenolityków w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym przewlekle do końca życia u chorych:

• po zawale serca, preferowane jest leczenie doustne, które powinno być rozpoczęte po ustabilizowaniu stanu hemodynamicznego;
• w połączeniu z ACE-I lub ARB u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca (z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40%) w klasie NYHA II-IV (bisoprolol, karwedilol, metoprolol [bursztynian], nebiwolol);
• ß-adrenolityki stosowane są także jako leki antyarytmiczne, przeciwdławicowe i hipotensyjne.

Przeciwwskazania:b> nadwrażliwość na lek, źle kontrolowana astma oskrzelowa, blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia, zespół chorego węzła zatokowego, bradykardia zatokowa <50/min, wstrząs kardiogenny, zdekompensowana niewydolność serca (klasa Killipa≥III), dławica naczynioskurczowa, ciężka choroba tętnic obwodowych. W przypadku przeciwwskazań do stosowania ß-adrenolityki u osób po zawale serca bez cech niewydolności można zastosować werapamil.

ACEI zmniejszają ryzyko zgonu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez niewydolności serca (o 13%), z niewydolnością serca o różnej etiologii (o 16-27%), z bezobjawową dysfunkcją lewej komory o różnej etiologii (o 14-19%).

Zaleca się stosowanie ACEI w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych:

• z przewlekłą skurczową niewydolnością serca (z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40%) w klasie NYHA II-IV;
• z chorobą niedokrwienną serca oraz występowaniem innych stanów (cukrzyca, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze);
• z cukrzycą i albuminurią lub nadciśnieniem tętniczym;
• w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Należy rozważyć ich włączenie także u pozostałych pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową oraz po zawale serca. ACEI nie są jednorodną grupą leków. Przy wyborze preparatu należy uwzględnić wyniki badań klinicznych i brak efektu klasy zwłaszcza w prewencji powikłań naczyniowych.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jedynej tętnicy nerkowej, ciąża i okres karmienia piersią, kardiomiopatia z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory, ciężkie zwężenie zastawki aortalnej, stężenie potasu w surowicy >5 mmol/l (względne), stężenie kreatyniny w surowicy >220 µmol/l (2,5 mg/dl) (względne).

U pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową, którzy nie tolerują ACEI, zastosowanie ARB w porównaniu z placebo zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20% oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 39%. U pacjentów po zawale serca z niewydolnością serca lub zmniejszoną frakcją wyrzutową ARB w sposób podobny jak ACEI wpływają na ryzyko zgonu.

Zaleca się stosowanie ARB w celu poprawy rokowania u chorych z nadciśnieniem tętniczym, u pacjentów po zawale serca lub z niewydolnością serca nietolerujących ACEI. Zaleca się łączenie ARB z ACEI u chorych z frakcją wyrzutową lewej komory <40%, którzy nie tolerują antagonisty aldosteronu, u których utrzymują się objawami niewydolności serca mimo optymalnego leczenia przy pomocy ACEI i leku ß-adrenolitycznego. Nie należy podawać łącznie trzech leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (ACEI, ARB i antagonisty aldosteronu).

Przeciwwskazania: takie jak dla ACEI z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego. Nie powinno się dodawać ARB u chorych otrzymujących ACEI i antagonistę aldosteronu.

Leki tej grupy zmniejszają ryzyko zgonu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory ≤35% w klasie czynnościowej NYHA III lub IV leczonych ACEI i diuretykiem pętlowym o 30% (spironolakton) oraz u pacjentów po zawale serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% i objawami niewydolności serca lub cukrzycą leczonych ACEI lub ARB, ß-adrenolitykami i diuretykami o 15% (eplerenon).

Zaleca się stosowanie antagonistów aldosteronu w celu poprawy rokowania u chorych z niewydolnością serca w klasie czynnościowej - II-IV i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, leczonych ß-adrenolitykiem i ACEI lub ARB w optymalnych dawkach.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, stężenie potasu we krwi >5,0 mmol/l, ciężkie zaburzenia czynności nerek – klirens kreatyniny <30ml.min, ciężkie zaburzenia czynności wątroby – klasa C w skali Childa i Pugha, połączenie ACEI i ARB, połączenie leku moczopędnego oszczędzającego potas z suplementami potasu.

Doustne leki przeciwkrzepliwe zmniejszają ryzyko udaru mózgu w przebiegu migotania przedsionków o 65%, podczas gdy leki przeciwpłytkowe jedynie o 20%.

Zaleca się stosowanie doustnego antykoagulantu u chorych z punktacją w skali CHA2DS2-VASc ≥2 (należy rozważyć również, gdy CHA2DS2-VASc=1) (Załącznik 1.):

• nowego doustnego antykoagulantu (NOAC), tj. bezpośredniego inhibitora trombiny (dabigatranu) lub inhibitora czynnika Xa (rywaroksabanu lub apiksabanu lub edoksabanu) w dawce zależnej od czynności nerek oraz ryzyka krwawienia w skali HAS-BLED (Załączniki 2. i 3.) lub
• antagonisty witaminy K (VKA) w dawce dostosowywanej (INR 2,0–3,0). Nie zaleca się stosowania NOAC w zastawkowym migotaniu przedsionków oraz u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca.

U chorych, którzy nie zgadzają się na leczenie doustnym antykoagulantem (VKA lub NOAC) należy rozważyć stosowanie leczenia przeciwpłytkowego - ASA 75–100 mg/d w połączeniu z klopidogrelem 75 mg/d (gdy ryzyko krwawienia jest małe) albo samego ASA 75–325 mg/d, ale jest to leczenie mniej skuteczne.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, ciąża, czynne krwawienie, przebyte ostatnio krwawienie wewnątrzczaszkowe lub zabieg chirurgiczny w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka, stany zwiększonego ryzyka istotnych krwawień, w przypadku NOAC ciężkie zaburzenie czynności nerek.

Łączenie leczenia przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego (ASA i klopidogrel) u pacjentów z migotaniem przedsionków poddawanych angioplastyce wieńcowej (w szczególności jego czas trwania) jest uzależnione od ryzyka powikłań zatorowych (w skali CHA2DS2-VASc ), trybu interwencji (ostry zespół wieńcowy czy stabilna choroba wieńcowa), rodzaju stentu (powlekany czy niepowlekany lekiem) oraz ryzyka krwawienia (w skali HAS-BLED).

Załącznik 1.

Skala CHA2DS2-VASc do oceny ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u chorych z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.

Załącznik 2.

Skala HAS-BLED do oceny ryzyka krwawienia u chorych z migotaniem przedsionków.

Załącznik 3.

Dawkowanie NOAC w profilaktyce udaru mózgu w niezastawkowym migotaniu przedsionków:

Dabigatran w dawce 2x150mg u większości chorych, mniejsza dawka 2x110mg u chorych:

• w wieku ≥80 lat
• przyjmujących leki wchodzące w interakcje z dabigatranem (np. werapamil)
• obciążonych dużym ryzykiem krwawienia (punktacja w skali HAS-BLED ≥3)
• z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)

• obciążonych dużym ryzykiem krwawienia (punktacja HAS-BLED ≥3)
• z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)

Przy stosowaniu NOAC należy wyjściowo, a następnie regularnie kontrolować czynność nerek, tj. co najmniej raz w roku, a u chorych z umiarkowaną chorobą nerek 2–3 razy w roku.

Piśmiennictwo