1. Dyslipidemia - definicja

   Dyslipidemia charakteryzuje się nieprawidłowym stężeniem w surowicy na czczo jednej lub więcej frakcji lipoprotein lub ich składem. W praktyce klinicznej dyslipidemie definiuje się na podstawie wyników badań laboratoryjnych:
   

   • Hipercholesterolemia – stężenie cholesterolu całkowitego – TC (total cholesterol) ≥ 5 mmol/l (≥ 190 mg/dl) i (lub) stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) ≥ 3,0 mmol/l (≥ 115 mg/dl),
   • Hipertriglicerydemii (HTG) – stężenie triglicerydów (TG) ≥ 1,7 mmol/l (≥ 150 mg/dl); ciężką hipertriglicerydemię rozpoznajemy jeśli stężenie triglicerydów przekracza 500 mg/dl (5,7 mmol/l),
   • Małe stężenie cholesterolu HDL (HDL-C) – stężenie HDL-C < 1 mmol/l (< 40 mg/dl) u mężczyzn i < 1,2 mmol/l (< 45 mg/dl) u kobiet,
   • Hiperlipidemia mieszana – podwyższone stężenie LDL-C i TG, którym często towarzyszy obniżony poziom HDL-C.
2. Etiopatogeneza dyslipidemii
   • pierwotna jest najczęściej skutkiem oddziaływania czynników środowiskowych (takich jak nieprawidłowa dieta, mała aktywność fizyczna, palenie tytoniu) i uwarunkowań genetycznych. Do pierwotnej dyslipidemii należy też heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (FH, ang. familial hypercholesterolemia) cechująca się wybitną skłonnością do rozwoju miażdżycy (można ją podejrzewać jeśli stężenie TC ≥ 320 mg/dl).
   • wtórna może występować w niedoczynności tarczycy, żółtaczce zastoinowej, pierwotnej marskości wątroby, chorobie nerek, otyłości, cukrzycy, szpiczaku mnogim, bulimii, lipodystrofii oraz przy stosowaniu kortykosterydów, leków immunopresyjnych, estrogenów, zwłaszcza doustnych, cyklosporyny, niektórych leków beta-adrenolitycznych, diuretyków tiazydowych, inhibitorów proteazy i retinoidów.
3. Epidemiologia

   Zwiększone stężenie TC >190 mg/dl występuje u 61% (ok. 18 mln) dorosłych Polaków w wieku 18-79 lat. Większość z nich (65%) nie zdaje sobie z tego sprawy i w związku z tym nie podejmuje działań prewencyjnych. W Polsce zwiększone stężenie LDL-C ≥ 3 mmol/l występuje u 58,3% mężczyzn i 57,3% kobiet, zwiększone stężenie TG ≥ 1,7 mmol/l odpowiednio u 28,4% i 14%, natomiast małe stężenie HDL-C < 1,0 mmol/l u 35,2% mężczyzn a < 1,2 mmol/l u 22,5% kobiet.

4. Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (ChSN)

   Ryzyko zachorowania na ChSN zwiększa się u pacjentów z: hipercholesterolemią, małym stężeniem HDL-C a także, choć w mniejszym stopniu z hipertrigicerydemią, która, jeśli jest ciężka jest również czynnikiem ryzyka ostrego zapalenia trzustki. Każde obniżenie stężenia LDL-C o 1,0 mmol/l wiąże się ze zmniejszeniem umieralności z powodu ChSN i częstości występowania ostrych zespołów wieńcowych o 20-25%.

5. Badania przesiewowe w kierunku dyslipidemii (lipidogram)

   Badania lipidogramu zaleca się razem z oceną innych czynników ryzyka u mężczyzn ≥ 40 roku życia i u kobiet ≥ 50 roku życia lub po menopauzie. Oznaczenie lipidogramu zaleca się w szczególności w przypadku: występowania ChSN, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, otyłości, palenia papierosów, przewlekłej choroby nerek, przewlekłej choroby zapalnej lub dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku przedwczesnego występowania ChSN i/lub dyslipidemii. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lipidogram powinien być oznaczony w ciągu pierwszych 24 godzin od początku objawów.

6. Metody oznaczenia lipidogramu

   Badanie powinno być wykonane z osocza lub surowicy krwi żylnej pobranej na czczo, tj. co najmniej 12 godzin od ostatniego posiłku. Stężenia TC, HDL-C i TG oznacza się metodą bezpośrednią. Stężenie LDL-C można wyliczyć się na podstawie formuły Friedewalda lub oznaczyć metodą bezpośrednią (konieczne w przypadku gdy TG ≥4,5 mmol/l, tj. ≥400 mg/dl). Diagnostykę chylomikronemii (test zimnej flotacji) należy przeprowadzić jeżeli stężenie TG ≥11 mmol/l (≥1000 mg/dl).

7. Cele terapeutyczne

   Cele leczenia muszą uwzględniać poziom ryzyka sercowo-naczyniowego i w zależności od niego (patrz Wytyczne PFP dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego) zaleca się osiągnięcie odpowiednich stężeń LDL-C (pierwszorzędowy cel leczenia), nie-HDL-C i apoB (drugorzędowe cele leczenia, jeśli: dyslipidemia mieszana, hipertriglicerydemia, zespół metaboliczny, cukrzyca, przewlekła choroba nerek):
   

   ryzyko bardzo duże:
   

   • docelowe stężenie LDL-C < 1,8 mmol/l (< 70mg/dl) lub redukcja LDL-C ≥ 50% względem wartości wyjściowej, jeśli nie mogą być osiągnięte wartości docelowe *,
   • docelowe stężenie nie-HDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl),
   • docelowe stężenie apo B < 80 mg/dl.

   ryzyko duże:
   

   • docelowe stężenie LDL-C < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl),
   • docelowe stężenie nie-HDL-C < 3,3 mmol/l (< 130 mg/dl),
   • docelowe stężenie apo B < 100 mg/dl.

   ryzyko umiarkowane i małe:
   

   • docelowe stężenie LDL-C < 3,0 mmol/l (115 mg/dl).

   Niezależnie od stopnia ryzyka ChSN zaleca się dążenie do osiągnięcia stężeń: TG na czczo < 1,7 mmol/l (150 mg/dl); HDL-C u mężczyzn > 1,0 mmol/l (40 mg/dl), a u kobiet > 1,2 mmol/l (45 mg/dl).

   U wszystkich pacjentów z cukrzycą ≥ 40 roku życia, zaleca się włączenie statyny (docelowe stężenie LDL-C < 1,8 mmol/l; < 70 mg/dl).

   * Najnowsze wyniki badań klinicznych i meta-analiz, nie uwzględnione jeszcze w zaleceniach europejskich z 2011 roku, sugerują, że u osób z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowego, można opcjonalnie rozważać jeszcze niższe cele leczenie hipolipemizującego z docelowym LDL-C < 55 mg/dl.

8. Leczenie niefarmakologiczne

   U każdego pacjenta ze stwierdzoną dyslipidemią należy zlecić postępowanie niefarmakologiczne (załącznik 1.). Najważniejsze zalecenia dotyczą: diety, aktywności fizycznej, normalizacji wagi ciała i abstynencji tytoniowej.

9. Leczenie farmakologiczne

   Farmakoterapię należy rozważyć jeżeli wdrożenie diety i zmian w stylu życia nie pozwala na osiągnięcie celów leczenia.

   • Hipercholesterolemia - lekami pierwszego rzutu są inhibitory reduktazy HMG CoA (statyny). W leczeniu skojarzonym oraz w przypadku nietolerancji statyn stosowane są selektywne inhibitory wchłaniania cholesterolu (ezetymib) oraz żywice anionowymienne (rezyny)**. W hipercholesterolemii rodzinnej i w przypadku nietolerancji statyn mogą mieć zastosowanie również inhibitory proproteinowej konwertazy subtilizyny/kexiny typu 9 (PCSK9).
   • Hipertriglicerydemia - w leczeniu stosowane są fibraty (lek z wyboru), estry kwasów tłuszczowych omega-3 oraz statyny ***. Zastosowanie leków należy rozważać jeśli mimo modyfikacji stylu życia poziom TG przekracza 2,3 mmol/l (>200 mg/dl) a ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże. Szczególnie uzasadnione jest stosowanie fibratów u pacjentów z cukrzycą i zespołem metabolicznym. W terapii skojarzonej do fibratu dołącza się kwasy tłuszczowe omega-3 bez statyny lub ze statyną (jeśli duże ryzyko i/lub stężenie LDL-C większe niż wartość docelowa).
   • Małe stężenie HDL-C: zwiększenie stężenia HDL-C może być osiągnięte przy zastosowaniu fibratów i statyn***, nie określono jednak celów terapeutycznych.

   ** kolesewelam (rezyny) jest obecnie niedostępny w Polsce

   *** kwas nikotynowy również obniża stężenie triglicerydów, a także zwiększa stężenie HDL-C, nie jest jednak obecnie dostępny.

10. Monitorowanie skuteczności leczenia oraz działań niepożądanych

    Wdrożenie monitorowania leczenia jest niezbędnym elementem leczenia dyslipidemii. Przed rozpoczęciem farmakoterapii zaleca się kontrolę lipidogramu, kinazy kreatynowej (CK, ang. creatine kinase) oraz aminotransferaz wątrobowych (ALT, ang. alanine aminotransferase). Oznaczenie lipidogramu należy wykonać przynajmniej dwukrotnie w ciągu 1-12 tygodni przed włączeniem farmakoterapii oraz po 8 (± 4) tygodniach jej stosowania. Kontrolne badania należy wykonywać w takich samych odstępach czasu po zmianie leczenia aż do osiągnięcia docelowych stężeń lipidów. Następne kontrole powinny odbywać się co 12 miesięcy.

    Rzadkimi efektami ubocznymi podczas stosowania statyn są: miopatia (0,5%) i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (0,5–2%). Miopatię pod postacią bólu mięśniowego bez podwyższenia CK ma aż 5 – 10 % pacjentów, a rabdomiolizę jedynie 0,04-0,2%. Leki te mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy (na działanie diabetogenne najbardziej narażeni są pacjenci ze stężeniem glukozy na czczo > 100 mg/dl, TG > 150 mg/dl, otyłością oraz nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie)****. Ryzyko miopatii zwiększają podeszły wiek oraz niektóre leki i stany chorobowe (załącznik 2.).

    W przypadku wystąpienia dolegliwości mięśniowych i jeśli CK przekracza 5-krotność górnej granicy normy należy przerwać natychmiast leczenie statyną, sprawdzić czynność nerek oraz monitorować CK co 2 tygodnie. Wskazaniem do odstąpienia od terapii są również nietolerowane objawy mięśniowe pomimo prawidłowego poziomu CK. Konieczne jest poinformowanie chorego o objawach ostrzegawczych w postaci osłabienia i/lub bólów mięśni, które mogą pojawiać się w trakcie terapii.

    Zarówno transaminaza alaninowa (ALT) jak i kinaza kreatynowa (CK) powinny być ocenione przed rozpoczęciem terapii statyną, natomiast nie ma potrzeby ich monitorowania w trakcie leczenia. Oznaczenie ALT należy natomiast wykonać, jeśli u pacjenta wystąpią kliniczne objawy hepatotoksyczności, takie jak np. niezwyczajne zmęczenie i osłabienie, utrata łaknienia, bóle w górnej części brzucha, ciemny mocz, żółtaczka. Jeśli stężenie ALT przekracza 3-krotność górnej granicy normy, zaleca się odstawienie statyny lub zmniejszenie jej dawki i ponowne badanie po 4-6 tygodniach. Nie wyklucza to próby ostrożnego włączenia innej statyny po normalizacji aktywności enzymu.

    Przeciwwskazaniem do włączenia statyn jest ciąża, okres karmienia piersią i czynna choroba wątroby (ostre wirusowe zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, niewyrównana marskość wątroby, ostra niewydolność wątroby).

    Nie ma natomiast przeciwwskazań do stosowania statyn w przypadku przewlekłych chorób wątroby, takich jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C i pierwotna żółciowa marskość wątroby.

    Przed zastosowaniem fibratu zaleca się ocenić czynność nerek (najlepiej GFR) oraz zbadać aktywność ALT. Przeciwwskazania do stosowania fibratów stanowią: czynna choroba wątroby, przewlekła choroba nerek w stadium 5, kamica żółciowa, ciąża, karmienie piersią.

    **** Eksperci amerykańskiego National Lipid Association (NLA) sugerują oznaczanie glikemii lub hemoglobiny glikowanej przed zastosowaniem statyny oraz w ciągu roku po jej włączeniu u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem cukrzycy.

Załącznik 1.
Leczenie niefarmakologiczne w zależności od typu dyslipidemii:

• Hipercholesterolemia: zaleca się zastępowanie tłuszczów nasyconych tj. tłuszczu zwierzęcego tłuszczami nienasyconymi tj. tłuszczem roślinnym, unikanie izomerów trans nienasyconych kwasów tłuszczowych (uwodornione tłuszcze roślinne, np. twarde margaryny, gotowe wyroby cukiernicze, zupy w proszku), redukcję spożycia cholesterolu, zwiększenie spożycia błonnika pokarmowego. Stosowanie fitosteroli i fitostanoli (specjalne margaryny, jogurty i suplementy) może redukować stężenie LDL-C do 10%.
• Hipertrójglicerydemia: zaleca się redukcję nadmiernej masy ciała, spożycia alkoholu (w przypadku ciężkiej HTG – całkowita abstynencja alkoholowa), spożycia w szczególności jedno- i dwucukrów (cukrów prostych np. fruktozy i sacharozy), także redukcję węglowodanów ogółem oraz zwiększenie aktywności fizycznej i stosowanie preparatów kwasów tłuszczowych omega 3 (zwłaszcza w ciężkiej HTG).
• Małe stężenie HDL-C: zaleca się zwiększenie aktywności fizycznej, redukcję spożycia izomerów trans nienasyconych kwasów tłuszczowych, węglowodanów oraz normalizację wagi ciała i zaprzestanie palenia tytoniu.

Załącznik 2.
Czynniki zwiększające działania niepożądane statyn

Ryzyko miopatii zwiększają:

• leki: fibraty (głównie gemfibrozil), inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna i takrolimus), antybiotyki makrolidowe (azitromycyna, klaritromycyna, erytromycyna), azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonzol), inhibitory proteaz, antagoniści wapnia (diltiazem, werapamil, mibefradil), sildenafil, warfaryna lub acenokumarol, digoksyna, niacyna, amiodaron (w przypadku simwastatyny i atorwastatyny).
• inne: płeć żeńska, podeszły wiek (> 80 r.ż.), osoby z niską masą ciała, niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, z chorobami nerek i wątroby, nadużywających alkohol, pijących duże ilości soku grejpfrutowego, z niedoborem witaminy D, wykonujące nadmierny wysiłek fizyczny, a także z podatnością genetyczną, miopatia przebyta uprzednio podczas innej terapii hipolipemizującej, niewyjaśnione kurcze mięśniowe, wzrost CK w wywiadzie, objawy mięśniowe w rodzinie.

Piśmiennictwo